1645 年，李自成率领的大顺农民军在江西九江被清豫亲王多铎部击溃，伤亡惨重，损失巨大。这次追剿，吴三桂的“关宁军”是绝对主力，他历时八个月，率军跟在李自成身后穷追不舍，狂奔近万里，最终将李自成打得几乎全军覆没，立下大功，被顺治帝封为亲王。
1651 年，清廷征调吴三桂率部西征四川，主要是为了追击在西南地区四处游走的南明永历帝朱由榔。吴三桂利用剿抚并用的策略，进展很快，不久就攻取了四川，兵锋进抵云贵，直逼南明临时“国都”昆明，永历帝朱由榔被迫率文武大臣和残兵败将南逃到缅甸境内避难。
当初吴三桂降清时，满清摄政王多尔衮曾许愿“封以故土，晋为藩王”。十多年来，因国仇家恨而极度仇视李自成的他甘为满清驱使，他追随多铎、阿济格等人南征北伐，东攻西讨，为剿灭李自成的大顺军、镇压各地的反清力量、平定云贵川立下了赫赫战功。因此，清廷给他封了个“平西王”，命他率部镇守云南。
不久，清朝的兵部、户部官员认为云南军费开支浩大，于是建议清廷考虑撤军、裁军之事。吴三桂行伍一生，靠军队起家发迹，若失去了军队，就好比猛虎失去了爪牙，他就会沦为一只任人宰割的羔羊。
为保住自己安身立命的本钱，保存军事实力，他向清廷上了一道“三患二难”之奏疏，请求准许他率军南征缅国（缅甸），彻底消灭南明永历帝以及残余抗清势力，防其死灰复燃，永绝后患。他在奏疏里再三强调，永历帝虽已是苟延残喘，但仍是一面反清复明的旗帜，只要他活着就有号召力，因为他是大明的象征。对于吴三桂的忠诚与卖命，顺治、多尔衮等人十分赞赏。顺治帝批准了他的请求，命他和内大臣、定西将军艾新阿一起督军进攻缅国，彻底扑灭南明残余势力。
永历帝朱由榔自上位以来就没过过一天安生日子。如今漂泊异国、困坐愁城的朱由榔，历经多年颠沛流离，早就是心如死灰，只求能苟活于世、安度残生。
此时的南明小朝廷，除了盘踞台湾孤岛的郑成功以及在滇缅边境万山丛中困兽犹斗的李定国两支残余孤军外，已经没有可与清军相抗衡的力量了，反清复明只是一句痴人说梦的空洞口号。永历帝听说吴三桂要斩尽杀绝，便亲笔写了一封用词哀婉凄楚的信，派人交给吴三桂，请求他高抬贵手、网开一面。
明朝降臣洪承畴到云南时，曾经劝吴三桂做事莫太过分，斩草不要除根，因为不论怎么说，咱俩当初都受过明朝的大恩，获得过高官厚禄。况且，你如果彻底灭了南明，对满清来说也就没了利用价值，“飞鸟尽而良弓藏，狡兔死而走狗烹”的悲剧定会在你身上重演。
洪承畴毕竟是文人，饱读经史，老谋深算，他是想暗示、劝诫这位老部下，对于流落异邦苟活于蛮荒榛莽间的永历帝不要太绝情了，留下他便是保存你自己。吴三桂虽然骁勇过人，也只是一介武夫，他只想向清廷表忠诚，为新主子效犬马之劳，显示自己的能耐和忠勇，不要裁撤自己麾下那支身经百战的军队。他对洪承畴的劝说和永历帝的书信根本不以为意。顺治十五年（1661），吴三桂、艾新阿统率十五万满汉大军，兵分两路，浩浩荡荡地向缅甸进军。
捣入缅甸境内后，清军攻势犀利，南明重将白文选力战不支，无路可逃，被迫率残军向吴三桂投降。缅王莽白迫于清军大兵压境的威胁，欺骗永历帝说要带他去见驻军滇南的李定国将军，把永历骗到了吴三桂的军营。
吴三桂早已剃发易服。只见他梳着辫子，身穿满清官服，头上还有顶戴花翎，神态倨傲，洋洋自得地藐视着阶下囚。朱由榔虽然已经是俘虏了，但并不害怕，而且威仪不减，他逼视吴三桂，厉声发问：“你是何人”！吴三桂冷不防被永历喝问，一时瞠目结舌，竟不知如何回答。永历帝用愤懑的口气质问：“你可是平西伯吴三桂”？吴三桂心绪复杂，内心颤栗，哑口无言。永历再三发问，吴三桂这才面红耳赤、满脸羞惭地答道：“我正是吴三桂”。却避而不谈明朝给他的封爵——平西伯。永历帝又说：“我大明待你不薄，事到如今，我也无话可说。我只有一个请求，我想回到北京，面对十三陵受死，你能答应吗”？吴三桂倒也没犹豫，答：“能”！令人意想不到的是，吴三桂承诺后突然伏地嚎啕大哭，涕泪满面，面如死灰。从此，他再也不敢见永历帝。
1662 年 7、8 月间，吴三桂自食其言，在昆明亲自用一根弓弦残忍地将永历帝和太子勒死，然后焚尸灭迹，彻底将这面反清大旗烧的灰飞烟灭了。
永历帝的死讯传开后，南明残余的抗清力量瞬间便群龙无首、信心崩溃了。李定国原本率部在滇缅交界的丛山峻岭间孤军奋战，拼死抵御清军。闻讯后率残军退入缅甸，后绝食而死，其子也投降了满清。只有少部分南明孤军留在缅甸境内，至今余脉仍存，被缅甸称作“果敢人”。据守台湾的郑成功本来身体就有病，听到这消息后，更是痛不欲生，不久就病逝了。自此，南明的军事残余彻底覆灭了。吴三桂诛杀永历帝，剿灭了南明最后的残余力量，为清廷立下不世之功，被封为亲王，除管辖云南外，还兼管贵州。后来又被加封为云贵总督、两省巡抚都要听他节制。云、贵二省的文武官员都由他任免，人称“西选（平西王选用之意）”；所征收的财赋，也由他自行决定取用，清廷吏部、户部、兵部都无权过问。平西王吴三桂、靖南王耿仲明、平南王尚可喜都是明朝降将，被称为“三藩”，分别镇守云贵、福建、广东，其中以吴三桂的实力最为雄厚。
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应该说是对逃往缅甸的永历帝朱由榔赶尽杀绝，并没有其他明朝宗室。
之所以吴三桂要对朱由榔赶尽杀绝，原因一是给满清的投名状，毕竟吴三桂是降将，不杀旧主让自己失去了所有退路，清朝不会信任他，他在云南裂地为王的目的也达不到，二是缅甸与云南接攘，不杀朱由榔的话万一反清势力进攻云南并占领他的地盘就亏了。
而杀了永历父子和主要大臣其属下失去了合法领袖和大部分军事实力就不能攻击云南，吴三桂的地盘就安稳了，对清廷也是一个交代。
不过永历政权主要将领如李定国等人虽然被消灭了，但用现在的军队编制来说被杀的大多是旅以上军事将领，很多团以下中下级军官落草为寇袭击云南官府的行为仍然存在，吴三桂在有意放纵这些沦为土匪的团营军官，然后以长期剿匪的名义把云南变成自己的地盘，使八旗绿营都难以进入云南，并向康熙索要巨额军费，康熙撤藩也是因为吴三桂势力尾大不掉并且每年军费比清廷全年税收还多，最后吴三桂起兵造反失败病死，全家被灭族。